Du THC et un médicament anti-inflammatoire pour traiter la maladie d’Alzheimer

Une nouvelle étude suggère qu’une approche combinée pourrait offrir les avantages du traitement au THC dans la maladie d’Alzheimer avec moins d’effets secondaires négatifs.

Des chercheurs de l’université du Texas à San Antonio ont associé un extrait de THC à faible dose au médicament anti-inflammatoire sélectif célécoxib. Leurs conclusions, publiées dans Aging and Disease, montrent que cette combinaison, utilisée chez des souris, a amélioré les fonctions cognitives et réduit la pathologie cérébrale liée à la maladie d’Alzheimer.

Le rôle de l’inflammation

L’auteur principal, Chu Chen, PhD, professeur au département de physiologie cellulaire et intégrative, a commencé à étudier les effets du THC sur l’apprentissage et la mémoire il y a plus de dix ans.

Dans une étude réalisée en 2013, son laboratoire a découvert un facteur moléculaire clé, la cyclooxygénase-2 (COX-2), une enzyme connue pour son rôle dans l’inflammation et la douleur.

Elle est normalement exprimée à de faibles niveaux dans le cerveau, mais s’active en cas de blessure, d’infection ou de maladie.

La COX-2 joue également un rôle dans la plasticité synaptique, notamment dans la potentialisation à long terme, un processus cellulaire essentiel à l’apprentissage et à la mémoire.

« Lorsque le THC est administré, il augmente de manière inattendue la COX-2 dans le cerveau. Cette augmentation est étroitement liée à des troubles de l’apprentissage et de la mémoire », explique Chen.

Les essais cliniques précédents utilisant des doses élevées d’inhibiteurs de la COX-2 pour la maladie d’Alzheimer n’ont pas montré de bénéfices cognitifs et ont en outre produit des effets secondaires cardiovasculaires néfastes.

Même récepteur, résultats opposés

Les endocannabinoïdes agissent sur les mêmes récepteurs cannabinoïdes que le THC externe, mais exercent souvent des effets opposés ou régulateurs.

Parmi eux, le 2-arachidonoylglycérol (2-AG) est un endocannabinoïde clé qui active des voies de signalisation conduisant à une réduction de l’activité de la COX-2 et à une diminution de la neuroinflammation.

Cette découverte a incité Chen à se demander si les effets pro-inflammatoires du THC pouvaient être bloqués tout en préservant ses actions bénéfiques.

Médicament combiné dans les modèles de la maladie d’Alzheimer

L’équipe de Chen a choisi d’ajouter du célécoxib, un inhibiteur sélectif de la COX-2 largement prescrit pour l’arthrite et la douleur. Les chercheurs ont utilisé des doses très faibles, bien inférieures à celles associées à un risque cardiovasculaire dans les essais antérieurs sur la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs ont testé le THC à faible dose seul et en association avec le célécoxib dans des modèles murins bêta-amyloïdes et tau de la maladie d’Alzheimer. Les plaques bêta-amyloïdes et les enchevêtrements tau sont les principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Ils ont administré 3 mg/kg de THC et 1 mg/kg de célécoxib par jour à des souris, ce qui équivaut chez l’homme à 18 mg de THC et 6 mg de célécoxib par jour pour une personne de 75 kg.

Le traitement a été initié avant l’apparition des symptômes de la mémoire afin de se concentrer sur l’effet de la combinaison dans la prévention ou le retardement de l’apparition des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Les doses orales ont été administrées une fois par jour pendant 30 jours.

Les résultats étaient cohérents dans les modèles bêta-amyloïde et tau. Bien que le THC à faible dose seul ait amélioré les performances cognitives et réduit certains marqueurs pathologiques, il a également augmenté la signalisation inflammatoire.

En revanche, la combinaison du THC et du célécoxib a donné de meilleurs résultats, notamment une amélioration des performances d’apprentissage et de mémoire, une réduction de la pathologie bêta-amyloïde et tau, et une diminution des marqueurs de neuroinflammation.

Le séquençage d’ARN unicellulaire a révélé que les gènes impliqués dans la fonction synaptique, l’inflammation et le risque de maladie d’Alzheimer étaient revenus à un profil plus sain après le traitement.

« Ce qui importait vraiment, c’était le comportement », a déclaré Chen.

« Si la cognition n’est pas améliorée, le traitement n’a pas d’importance. Et c’est là que la combinaison a clairement mieux fonctionné que le THC seul. »

Accélération des essais cliniques

Le THC est actuellement disponible sous forme synthétique pour traiter les nausées et la perte d’appétit liées à la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer et du VIH, et le célécoxib est prescrit depuis des décennies pour l’arthrite et d’autres douleurs.

Ces deux médicaments sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour une utilisation chez l’homme, ce qui laisse entrevoir une accélération potentielle des essais cliniques, selon les chercheurs.

« Si vous développez un nouveau composé, cela peut prendre 10 à 20 ans avant qu’il ne soit accessible aux patients », a déclaré Chen. « Dans ce cas, les deux médicaments sont déjà approuvés. Cela nous donne un réel avantage. »

Les futures études de Chen détermineront si l’association de médicaments peut ralentir la progression de la maladie ou inverser les déficits après l’apparition des symptômes.

Même prévenir ou retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer de quelques années pourrait avoir un impact profond sur les patients, les familles et les systèmes de santé.

« Ce travail a pris de nombreuses années », a ajouté Chen.

« Mais nous en sommes maintenant à un point où les découvertes fondamentales en neurosciences indiquent quelque chose qui pourrait réellement être transposé en clinique. »