Des scientifiques néerlandais résolvent le mystère des origines du THC, du CBD et du CBC

Depuis des décennies, les scientifiques savent comment le cannabis produit ses principaux cannabinoïdes, mais ignorent pourquoi ces molécules existent sous leur forme actuelle.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’université et centre de recherche de Wageningen (WUR) apporte aujourd’hui un éclairage sur les origines évolutives du THC, du CBD et du CBC, révélant que ces composés sont le résultat d’un long processus d’essais, d’erreurs et de spécialisation enzymatiques.

Publiée dans la revue Plant Biotechnology Journal, cette recherche combine biologie évolutive, génétique moléculaire et biotechnologie pour retracer expérimentalement comment le cannabis a développé son profil chimique unique.

D’une enzyme flexible à des synthases cannabinoïdes spécialisées

Dans le Cannabis sativa moderne, la production de THC, CBD et CBC dépend d’enzymes hautement spécialisées appelées cannabinoïde oxydocyclases. Chaque enzyme convertit la même molécule précurseur, l’acide cannabigérolique (CBGA), en un acide cannabinoïde différent, qui peut ensuite être transformé en sa forme neutre par la chaleur.

Cependant, selon l’équipe de la WUR, cette précision est un développement évolutif relativement récent. En reconstituant des enzymes anciennes qui existaient il y a des millions d’années, les chercheurs ont démontré que les premières enzymes productrices de cannabinoïdes étaient polyvalentes : elles pouvaient générer plusieurs cannabinoïdes à la fois.

« Ce n’est qu’après des duplications génétiques que les enzymes ont commencé à se spécialiser », explique Robin van Velzen, l’un des auteurs de l’étude. En termes d’évolution, le cannabis est passé d’une enzyme « couteau suisse » à un ensemble d’outils moléculaires finement réglés.

Ressusciter des enzymes éteintes en laboratoire

Pour parvenir à ces conclusions, les chercheurs ont utilisé une méthode appelée reconstruction de séquences ancestrales. En comparant l’ADN des plantes de Cannabis modernes et de leurs proches parents comme le houblon, ils ont calculé à quoi ressemblaient probablement les enzymes ancestrales. Ces enzymes éteintes ont ensuite été recréées et exprimées dans des cellules de levure à des fins de test.

Les résultats ont été frappants. La plus ancienne enzyme reconstruite capable de métaboliser le CBGA produisait simultanément du THCA, du CBDA et du CBCA. Les étapes évolutives ultérieures ont réduit cette activité, conduisant finalement aux THCA synthase et CBDA synthase hautement sélectives d’aujourd’hui.

L’étude fournit surtout la première preuve expérimentale que la biosynthèse des cannabinoïdes est apparue au sein même de la lignée du Cannabis, plutôt que d’avoir été héritée telle quelle d’un ancêtre végétal lointain.

Pourquoi le CBC pourrait revêtir une importance particulière

Parmi les découvertes, le CBC se distingue particulièrement. Les chercheurs ont identifié une variante ancestrale de l’enzyme qui produit préférentiellement du CBCA, le précurseur acide du CBC. Cela est remarquable car aucune variété de cannabis connue ne produit naturellement des niveaux élevés de CBC, malgré l’intérêt croissant pour ses propriétés anti-inflammatoires et analgésiques potentielles.

« Il n’existe actuellement aucune plante de cannabis à forte teneur en CBC », explique van Velzen. « L’introduction de cette enzyme dans une plante pourrait conduire à la création de cultivars médicinaux innovants. »

Cette observation renforce l’idée que le CBC pourrait avoir été l’un des premiers cannabinoïdes produits par les ancêtres du cannabis, avant que les pressions évolutives ne favorisent le THC et le CBD.

Implications pour la biotechnologie et le cannabis médical

Au-delà des connaissances évolutives, l’étude a des implications directes pour la production biotechnologique de cannabinoïdes. Les enzymes ancestrales reconstituées se sont avérées plus faciles à exprimer dans les micro-organismes que les enzymes modernes, ce qui constitue un avantage clé pour la fabrication de cannabinoïdes par fermentation.

Alors que l’intérêt pharmaceutique pour les cannabinoïdes grandit, la production microbienne est souvent présentée comme une alternative évolutive à la culture. Cependant, la faible efficacité des enzymes reste un obstacle. Selon les auteurs, les enzymes ancestrales pourraient constituer un point de départ plus solide pour les applications industrielles.

« Ce qui était autrefois « inachevé » sur le plan évolutif s’avère aujourd’hui très utile », note van Velzen, soulignant comment la biologie ancienne peut inspirer l’innovation moderne.

Une image plus claire de l’évolution du cannabis

Dans l’ensemble, cette recherche recadre les cannabinoïdes non pas comme des traits fixes, mais comme le résultat d’une expérimentation évolutive. Le THC, le CBD et le CBC sont les survivants d’un paysage chimique beaucoup plus vaste, façonné par la duplication des gènes, les mutations et la sélection naturelle.

Pour la science du Cannabis, cette étude comble une lacune de longue date dans la compréhension de la formation des composés caractéristiques de la plante, tout en ouvrant de nouvelles voies pour la sélection, la biotechnologie et la recherche médicale.