4 jours de THC pourraient rendre le cancer du sein moins agressif, selon une nouvelle étude

Une nouvelle étude publiée dans Communications Biology met en évidence le rôle du récepteur cannabinoïde CB2 dans le cancer du sein.

Plutôt que de simplement tenter de détruire les cellules tumorales, les chercheurs ont découvert qu’une modification temporaire de la signalisation du récepteur CB2 pouvait orienter les cellules cancéreuses vers un état plus différencié et moins plastique, ce qui pourrait réduire leur capacité à envahir les tissus, à se régénérer et à former des métastases.

Ces résultats restent pour l’instant pré-cliniques et proviennent principalement d’organoïdes tumoraux tridimensionnels et d’expériences sur des souris, complétés par des expériences supplémentaires utilisant des organoïdes dérivés de tumeurs mammaires humaines.

Cibler la capacité du cancer à changer d’identité

L’un des obstacles au traitement du cancer est la plasticité cellulaire : les cellules tumorales peuvent modifier leur état biologique, notamment en acquérant des caractéristiques de type souche cellulaire associées à la résistance et à la progression métastatique. Les chercheurs ont cherché à déterminer si le système endocannabinoïde, et en particulier le récepteur CB2, pouvait influencer ce processus.

Leurs expériences ont porté sur des organoïdes de tumeurs mammaires exposés pendant quatre jours à une très faible concentration (10 nanomolaires) de THC, suivie d’une période sans cannabinoïde.

Au lieu de produire l’effet cytotoxique associé à des concentrations bien plus élevées, cette brève exposition a entraîné des changements persistants. Les organoïdes ont évolué vers un phénotype de type luminal et ont présenté une migration collective moindre, moins de propriétés de type souche et une capacité d’auto-renouvellement réduite. Des expériences préliminaires menées sur des organoïdes de cancer du sein issus de patientes ont produit des changements phénotypiques comparables.

La distinction est importante : la stratégie proposée ne consiste pas principalement à détruire les cellules cancéreuses à l’aide de cannabinoïdes. Il s’agit plutôt de limiter leur capacité à passer d’un état cellulaire à un autre.

Le CB2 apparaît comme le récepteur cannabinoïde clé

Les expériences suggèrent que le CB2, plutôt que le CB1, le récepteur plus étroitement associé aux effets psychotropes du cannabis, joue un rôle central.

Les chercheurs ont testé plusieurs composés cannabinoïdes et ligands synthétiques. Notamment, le SR2, un agoniste inverse ciblant le CB2, a reproduit les principaux effets observés avec le THC, notamment une migration et une auto-renouvellement réduits. Les résultats suggèrent que perturber la signalisation de base du récepteur pourrait être plus important que de simplement l’activer.

Les modifications cellulaires se sont également révélées exceptionnellement durables. Après la transplantation chez la souris d’organoïdes prétraités au THC, ceux-ci ont présenté une capacité réduite à initier des tumeurs et une croissance tumorale plus lente. Dans une autre expérience sur des souris, les cellules prétraitées ont généré nettement moins de micro- et macro-métastases pulmonaires.

L’étude établit un lien entre cette persistance et le remodelage transcriptionnel et épigénétique, suggérant qu’une modulation temporaire du CB2R pourrait laisser une empreinte biologique plus durable sur l’identité des cellules tumorales.

Un lien possible avec le tamoxifène

Un autre résultat potentiellement significatif concerne le tamoxifène, un traitement endocrinien standard pour le cancer du sein hormono-sensible.

La modulation du CB2 a augmenté la signalisation des récepteurs aux œstrogènes et a fait évoluer les organoïdes vers un état qui semblait plus réceptif à la thérapie endocrinienne. Lorsque les chercheurs ont d’abord exposé les organoïdes au THC ou au SR2, puis leur ont administré du tamoxifène, la sensibilité au médicament a augmenté pour plusieurs concentrations testées. La formation de colonies résistantes a également été réduite par rapport au traitement par tamoxifène seul.

Des expériences menées sur des organoïdes tumoraux issus de patientes ont également mis en évidence une motilité et une capacité d’auto-renouvellement réduites à la suite de cette approche séquentielle, ce qui constitue une première indication que ce phénomène ne se limite pas à un seul modèle murin de cancer.

Une biologie prometteuse, mais pas un traitement anticancéreux à base de cannabis

Ces résultats ouvrent une piste de recherche intrigante autour du récepteur CB2 et du cancer du sein, mais le fossé entre ces expériences et un traitement destiné aux patients reste considérable.

Il est essentiel de noter que les chercheurs décrivent une stabilisation progressive vers un état de type luminal, et non une transformation complète des cellules malignes en cellules normales différenciées. Ils suggèrent que des modifications relativement mineures de la signalisation du CB2R peuvent déclencher des changements plus amples et s’autoalimentant dans le comportement tumoral.

Pour l’instant, ces travaux fournissent une hypothèse mécanistique plutôt qu’une preuve clinique que la consommation de cannabis ou de THC puisse prévenir ou traiter le cancer du sein. Des recherches supplémentaires devront déterminer si le ciblage du CB2R peut être transposé de manière sûre et efficace en traitements destinés à l’homme.

Une étude publiée dans Communications Biology s’intéresse à un rôle encore peu connu du récepteur cannabinoïde CB2 dans le cancer du sein.

Les chercheurs ne se sont pas demandé si les cannabinoïdes pouvaient directement détruire les cellules cancéreuses. Ils ont exploré une autre piste : peut-on rendre ces cellules moins capables de changer et de s’adapter ?

Après seulement quatre jours d’exposition à une très faible dose de THC, des cellules tumorales cultivées en laboratoire ont adopté des caractéristiques associées à un état moins agressif. Plus étonnant, certains de ces changements ont persisté longtemps après l’arrêt de l’exposition.

Ces résultats sont toutefois précliniques. Ils proviennent principalement d’organoïdes – des modèles miniatures de tumeurs cultivés en laboratoire – et d’expériences chez la souris. Des organoïdes provenant de tumeurs humaines ont également été étudiés, mais ces travaux ne permettent pas de conclure à une efficacité chez des patientes.

Empêcher les cellules cancéreuses de changer de comportement

Les cellules cancéreuses ont une capacité particulièrement problématique : elles peuvent changer d’état pour s’adapter à leur environnement. Ce phénomène, appelé plasticité cellulaire, peut notamment leur permettre d’acquérir des caractéristiques proches de celles des cellules souches, favorisant leur résistance et leur capacité à se propager.

Les chercheurs ont voulu savoir si le système endocannabinoïde, et plus précisément le récepteur CB2, pouvait intervenir dans ce mécanisme.

Ils ont exposé des organoïdes de tumeurs mammaires pendant quatre jours à seulement 10 nanomolaires de THC, une concentration très faible.

Les résultats diffèrent de ceux généralement recherchés avec de fortes concentrations de cannabinoïdes, qui visent plutôt à tuer les cellules tumorales. Ici, les cellules n’ont pas simplement été détruites : leur comportement a changé.

Elles migraient moins, présentaient moins de caractéristiques associées aux cellules souches et avaient davantage de difficultés à se renouveler. Elles évoluaient également vers ce que les scientifiques appellent un état “luminal-like”, autrement dit un état plus différencié et plus stable.

L’objectif potentiel serait donc moins de tuer directement les cellules cancéreuses que de réduire leur capacité à s’adapter et à devenir plus agressives.

Pourquoi le récepteur CB2 intéresse les chercheurs

Les expériences désignent principalement le CB2, plutôt que le CB1, comme responsable de ces changements.

Pour le vérifier, les scientifiques ont utilisé plusieurs molécules ciblant ces récepteurs. Le SR2, une molécule synthétique agissant sur CB2, a produit des effets proches de ceux du THC : les cellules migraient moins et leur capacité à se renouveler diminuait.

Le mécanisme semble toutefois plus complexe qu’une simple activation du CB2. Les chercheurs pensent que c’est la perturbation de l’activité habituelle du récepteur qui pourrait pousser les cellules vers cet état plus stable.

Et les effets n’ont pas disparu immédiatement.

Lorsque des organoïdes préalablement exposés au THC ont été implantés chez des souris, les tumeurs sont apparues plus tard et ont progressé plus lentement. Lors d’une autre expérience, les chercheurs ont également observé moins de métastases pulmonaires chez les animaux ayant reçu les cellules prétraitées.

Les chercheurs ont observé parallèlement des changements dans l’activité des gènes et dans l’organisation de la chromatine. Ces modifications pourraient contribuer à expliquer pourquoi l’effet persiste après la disparition du cannabinoïde.

Des cellules plus sensibles au tamoxifène ?

L’étude apporte également un résultat intéressant concernant le tamoxifène, un médicament utilisé contre certains cancers du sein sensibles aux hormones.

Après la modulation du CB2, les cellules présentaient davantage de caractéristiques associées à la réponse aux œstrogènes. Les chercheurs ont donc testé une approche en deux temps : quatre jours de THC ou de SR2, une période sans ces molécules, puis du tamoxifène.

Les organoïdes ainsi préparés se sont montrés plus sensibles au tamoxifène que ceux traités uniquement avec le médicament. Les chercheurs ont également observé moins de colonies résistantes.

Des expériences réalisées avec des organoïdes issus de tumeurs de patientes ont donné des résultats allant dans le même sens, notamment une diminution de leur mobilité et de leur capacité à se renouveler.

Pas encore un traitement contre le cancer

Ces résultats ne signifient pas que le THC ou le cannabis constituent un traitement du cancer du sein.

L’étude a été réalisée essentiellement sur des modèles cellulaires et animaux. Elle ne montre donc ni qu’une consommation de cannabis aurait les mêmes effets chez l’humain, ni qu’elle pourrait prévenir ou traiter un cancer.

L’intérêt de ces travaux se trouve ailleurs : ils identifient CB2 comme une cible potentielle pour contrôler la plasticité des cellules cancéreuses. Plutôt que de chercher uniquement à éliminer les cellules tumorales, de futurs traitements pourraient éventuellement tenter de les maintenir dans un état où elles ont davantage de difficultés à évoluer, à résister aux médicaments et à se disséminer.

Les quatre jours de THC constituent donc surtout ici un outil expérimental permettant de révéler le rôle du CB2, et non un protocole thérapeutique. La prochaine étape sera de déterminer si ce mécanisme peut réellement être exploité de manière sûre chez l’humain.