Could CBN protect the aging brain? Scientists uncover a promising new mechanism

Alors que la recherche sur les cannabinoïdes et la santé cérébrale s’étend au-delà du THC et du CBD, une molécule bien moins connue attire l’attention des scientifiques. Le cannabinol (CBN), un cannabinoïde qui se forme notamment lorsque le THC vieillit et se dégrade, fait l’objet d’études pour sa capacité à protéger les cellules nerveuses contre les mécanismes associés au vieillissement et aux troubles neurologiques.

A study de 2024 menée par des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies, published in Redox Biology, va au-delà de la simple description de l’activité du CBN. L’équipe a analysé sa structure chimique, mis au point quatre nouveaux composés dérivés du CBN et testé leur capacité à protéger les cellules neuronales. Les résultats indiquent que la fonction mitochondriale and the oxidative stress constituent des cibles particulièrement intéressantes pour le développement futur de médicaments.

Ces résultats sont prometteurs au stade préclinique. Ils ne démontrent toutefois pas que le CBN puisse prévenir ou traiter la Alzheimer's disease, the Parkinson's disease ou d’autres maladies neurodégénératives chez l’homme.

Pourquoi les mitochondries sont-elles importantes pour le cerveau vieillissant ?

Au cœur de cette recherche se trouvent les mitochondria, des structures microscopiques chargées de produire une grande partie de l’énergie dont les cellules ont besoin pour fonctionner. Leur efficacité peut se détériorer avec le vieillissement, tandis que le dysfonctionnement mitochondrial a été associé à plusieurs troubles neurologiques.

Les chercheurs se sont spécifiquement intéressés à l’oxytose/ferroptose, une voie régulée de mort cellulaire impliquant le stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial et des lésions lipidiques. Ce processus suscite un intérêt scientifique croissant en raison de son implication potentielle dans des pathologies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et les traumatismes crâniens.

Des travaux antérieurs menés par ces mêmes chercheurs avaient identifié le CBN comme un puissant inhibiteur de l’oxytose/ferroptose dans des modèles neuronaux. Selon l’étude, son action protectrice implique les mitochondries et semble se produire indépendamment des CB1 cannabinoid receptors and CB2 classiques.

Les chercheurs ont repensé la structure du CBN pour comprendre ses effets neuroprotecteurs

L’équipe du Salk Institute a utilisé une stratégie de découverte de médicaments basée sur des fragments, consistant essentiellement à décomposer la structure moléculaire du CBN en différents composants afin de déterminer lesquels étaient importants pour son activité.

Leurs expériences ont permis d’identifier une partie centrale contenant des groupes fonctionnels antioxydants comme élément essentiel. La combinaison de cette structure avec d’autres composants chimiques a considérablement accru son pouvoir protecteur lors des tests cellulaires.

À partir de ces informations, les chercheurs ont produit quatre nouveaux analogues du CBN, baptisés CP1, CP2, CP3 et CP4. La modélisation informatique a suggéré que ces composés présentaient généralement un poids moléculaire plus faible, une lipophilie réduite et une meilleure solubilité dans l’eau que le CBN. Il a également été prédit que ces quatre composés franchiraient la barrière hémato-encéphalique, un critère essentiel lors du développement de médicaments destinés à agir sur le système nerveux central.

Lorsqu’elles ont été exposées à plusieurs déclencheurs d’oxytose/ferroptose, les cellules neuronales traitées avec ces analogues ont montré de fortes réponses protectrices. Contre la toxicité induite par le RSL3, leurs concentrations efficaces étaient comparables à celles du CBN, le CP1 s’imposant comme le plus puissant de manière constante parmi les quatre candidats.

Les analogues du CBN semblent limiter les dommages oxydatifs

Le CBN et ses analogues ont réduit l’augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ERO) mitochondriales and peroxydation lipidique, deux manifestations de dommages oxydatifs associées à la voie de mort cellulaire étudiée par les chercheurs. Le CP1 s’est particulièrement bien comporté et, dans certaines expériences sur la peroxydation lipidique, a surpassé la molécule mère, le CBN.

Les chercheurs ont également observé des modifications du métabolisme énergétique cellulaire. Le CBN et les quatre analogues ont orienté les cellules neuronales vers une dépendance proportionnellement plus importante à l’égard de la phosphorylation oxydative mitochondriale pour la production d’ATP. Lorsque les cellules étaient exposées au RSL3, qui altérait gravement la respiration mitochondriale, le traitement par le CBN ou le CP1 a contribué à maintenir la respiration à des niveaux plus proches de ceux observés avec les composés seuls.

Dans l’ensemble, ces observations viennent étayer l’hypothèse selon laquelle la modulation mitochondriale pourrait contribuer aux effets neuroprotecteurs de ces composés.

Le CP1 a également donné des résultats encourageants chez les mouches à fruits

Les chercheurs sont ensuite passés des cellules en culture à un modèle d’organisme vivant, en utilisant Drosophila melanogaster, ou mouches à fruits, soumises à un traumatisme crânien léger.

Après la lésion, le CBN a augmenté la durée de vie moyenne d’environ 2,5 jours, soit 9,4%, par rapport aux témoins non traités, tandis que le CP1 a entraîné une augmentation d’environ 3,2 jours, soit 11,9%. Ces deux résultats étaient statistiquement significatifs dans le cadre de l’expérience.

Le CP1 s’est particulièrement distingué car il a donné de meilleurs résultats que le CBN dans le modèle de la mouche, bien que les deux composés aient produit des résultats relativement similaires lors des tests cellulaires. Les chercheurs suggèrent que des différences d’absorption, de distribution ou de métabolisme pourraient contribuer à expliquer ce résultat.

Les mouches à fruits constituent néanmoins un modèle expérimental préliminaire. Leur pharmacocinétique diffère considérablement de celle des humains, et les chercheurs précisent explicitement que ces composés doivent encore faire l’objet d’une validation chez les mammifères.

Une piste intrigante, mais aucune preuve à ce jour que le CBN prévient la démence

Cette étude vient donc enrichir un domaine émergent, celui de la neuroprotection cannabinoïde, plutôt que d’établir un nouveau traitement pour le vieillissement cérébral.

Son intérêt réside en partie dans le fait de montrer comment un cannabinoïde naturel peut servir de modèle moléculaire pour des composés entièrement nouveaux. Au lieu de considérer le CBN lui-même comme une fin en soi, les chercheurs utilisent sa structure pour identifier des caractéristiques chimiques qui pourraient à terme contribuer à la mise au point de médicaments ciblant le stress oxydatif, la ferroptose et le dysfonctionnement mitochondrial.

Pour l’instant, cette possibilité reste strictement au stade préclinique. Les auteurs eux-mêmes appellent à la réalisation d’études pharmacocinétiques et d’efficacité supplémentaires, en particulier sur le CP1, dans des modèles mammifères.